ฮีทช็อคโปรตีน 90: เป้าหมายในการรักษามะเร็ง

Abstract

ฮีทช็อคโปรตีน 90 (heat shock protein 90; Hsp90) เป็นแชเพอโรนโปรตีน (chaperone protein) ที่ควบคุมการจัดรูปร่างของโปรตีนอื่น ๆ (protein folding) พบในของเหลวภายในเซลล์ยูแคริโอต (eukaryotic cytosol) มากถึง 1 - 2% ของโปรตีนภายในเซลล์ หน้าที่ของ Hsp90 เท่าที่ค้นพบ คือ ควบคุมโปรตีนที่ทำหน้าที่คัดลอกดีเอ็นเอ (transcription factors) และโปรตีนที่ส่งสัญญาณภายในเซลล์ (signaling proteins) ให้อยู่ในรูปที่ทำงานได้ และป้องกันการเกาะกลุ่มของโปรตีน (protein aggregation) เมื่ออยู่ในสภาวะที่ไม่เหมาะสมต่อการดำรงชีวิต โปรตีนที่ถูกควบคุมโดย Hsp90 chaperone มี 3 ชนิด คือ 1) โปรตีนที่เป็นตัวรับฮอร์โมนสเตียรอยด์ เช่น ตัวรับเอสโตรเจน 2)โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (signal transduction factors จำพวก tyrosine kinases และ serine/threonine kinases)เช่น p185erbB2 และ 3) กลุ่มอื่น ๆ เช่น p53 ที่กลายพันธุ์ (mutant p53) การทำงานของ Hsp90 ต้องใช้ ATP และต้องร่วมกับแชเพอโรนและแชเพอโรนร่วม (co-chaperone) อื่น ๆ อีกหลายชนิด ทั้งนี้ มี Hsp90 ที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (signal transduction pathway) โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อโปรตีนที่ก่อให้เกิดเนื้องอก (oncogenic client protein) ทำให้ Hsp90 เป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลชนิดใหม่สำหรับการพัฒนายาต้านมะเร็งที่มีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างจากยาต้านมะเร็งที่ใช้ในปัจจุบัน โดยมี geldanamycin ซึ่งเป็นสารในกลุ่มbenzoquinone ansamycin เป็นสารต้นแบบในการพัฒนายาต้านมะเร็งที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ Hsp90 (Hsp90 inhibitor) ปัจจุบันมีการศึกษาพัฒนาสารอนุพันธุ์ที่ได้จากการเปลี่ยนแปลงหมู่แทนที่ในตำแหน่ง C-17 ของ geldanamycin คือ 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG, tanespimycin) และ 17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG, alvespimycin hydrochloride) เพื่อใช้เป็นยาต้านมะเร็ง ซึ่งอยู่ในระหว่างการศึกษาทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 และ 1 ตามลำดับคำสำคัญ: ฮีทช็อคโปรตีน 90, HSP90, กลไกในการรักษามะเร็ง, geldanamycin, 17-AAG, 17-DMAG