CYP1A1 Gene: A Cancer Risk Modifier

Abstract

AbstractCYP1A1gene is an important target in cancer, due to its role in metabolic bioactivation of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs),to electrophilic intermediates referred to bay region epoxides, to ultimate carcinogens and capable of causing oncogenic mutations in DNA. Expression of CYP1A1 mRNA is elevated by activation of the arylhydrocarbon receptor (AhR) through binding of exogenous ligands such as PAHs, of which the halogenated derivative 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) is a prototype, then translocates from cytoplasm to nucleus upon the activation. Hence, disruption of these regulatory pathways is implicated in tumor progression. In addition, up-regulation of protein kinase C (PKC) and tyrosine kinase, as well as activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) result in increase of AhR signal transduction. Glucocorticoid receptor (GR) and estrogen receptor (ER) also affect AhR-mediated pathway, but undergoing via different aspects Namely, GR decreases AhR-mediated expression by interacting with xenobiotic responsive element-binded AhR, while ER has a direct interaction with CYP1A1 promotor by acting as a co-regulator of AhR-mediated transcriptional activation. In normal condition, AhR plays a promoting role in cell cycle progression. In the existence of exogenous ligands, AhR shows inhibitory effect vice vesa . CYP1A1 is expressed constitutively in several extrahepatic tissues such as intestine, lung, placenta, and kidney, but not in liver. However, CYP1A1 expression has been demonstrated in the liver after inducer treatment. Therefore, cancer progression regarding overexpression of CYP1A1 possibly occurred in several organs related to exogenous ligands in every day exposures, e.g. smoking, diet, and the environment. Apart from these, genetic polymorphism of CYP1A1 gene has recently been noted to involve in difference types of cancer.Key words:CYP1A1 gene, aryl hydrocarbon receptor, cancer, AhR บทคัดย่อยีนไซโตโครม พี 450 1 เอ 1 (CYP1A1) เป็นยีนเป้าหมายสำคัญหนึ่งของมะเร็ง เนื่องจากมีหน้าที่หลักในการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของสารกลุ่มpolycyclic aromatic hydrocarbon (PAHs) ให้อยู่ในรูปสารกึ่งกลางจำพวกepoxide หรือสารก่อมะเร็งที่มีฤทธิส์ ูงสุดซึ่งสามารถกระตุ้นกระบวนการกลายพันธุ์ในสายดีเอ็นเอที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งได้ mRNA ของCYP1A1 จะถูกเหนี่ยวนำให้เพิ่มขึ้นด้วยการกระตุ้นการจับระหว่างตัวรับaryl hydrocarbon (AhR) กับ ligand)ได้แก่ สาร PAH ที่มีอนุพันธ์ของ2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) เป็นสารต้นแบบ จากนั้นสารประกอบของตัวรับ AhR และ ligand จะผ่านเข้าสู่นิวเคลียสอันเป็นจุดเริ่มการกระตุ้นยีน CYP1A1 ดังนั้นการรบกวนกลไกการควบคุมใด ๆ จะส่งผลต่อกระบวนการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ยิ่งไปกว่านี้การเพิ่มการทำงานของ protein kinase C (PKC), tyrosine kinase และการกระตุ้นmitogen-activated protein kinases (MAPKs) จะส่งผลให้เพิ่มการส่งสัญญาณของตัวรับ AhR นอกจากนี้ glucocorticoid receptor (GR) และestrogen receptor (ER) ยังแสดงผลร่วมต่อกระบวนการส่งสัญญาณของตัวรับ AhR ได้ อาทิ GR สามารถลดการแสดงออกของยีน CYP1A1 ที่แสดงผลผ่านกลไกของตัวรับ AhR โดยจับกับองค์ประกอบของตัวรับ AhRหรือองค์ประกอบภายในยีนที่ตอบสนองต่อสารแปลกปลอม (xenobioticresponsive element) ในขณะที่ ER สามารถส่งผลโดยตรงต่อส่วนโปรโมเตอร์ภายในยีน CYP1A1 โดยเป็นเสมือนตัวควบคุมร่วมในการเหนี่ยวนำผ่านตัวรับ AhR ในสภาวะปกติตัวรับ AhR มีบทบาทส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์แต่ตัวรับ AhR สามารถแสดงผลตรงกันข้ามในสภาวะที่มีลิแกนด์ เนื่องจากยีน CYP1A1 สามารถพบได้ในเนื้อเยื่อหลายชนิดเช่น ปอด รก ตับและไต แม้ว่าจะพบยีนนี้ในตับเมื่อถูกเหนี่ยวนำด้วยสารกระตุ้นต่าง ดังนั้นกระบวนการเจริญของมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่มากเกินไปของยีน CYP1A1 จึงมีโอกาสเกิดขึ้นในอวัยวะหลายชนิดจากการได้รับลิแกนด์ภายนอกที่ปนเปื้อนอยู่ทั่วไปในสภาวะแวดล้อมนอกจากนี้ความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีน CYP1A1 พบว่าสัมพันธ์กับโอกาสเกิดมะเร็งหลายประเภทด้วยคำสำคัญ: ยีนไซโตโครม พี 450 1 เอ 1, ตัวรับแอริลไฮโดรคาร์บอน,มะเร็ง, AhR