การออกแบบการทดลองเพื่อลดแกรนูลไม่พึงประสงค์ ในกระบวนการทำแกรนูลเปียกของยาเม็ดเมตฟอร์มิน Experimental Design to Minimize Rejected Granules in Wet Granulation Process of Metformin Tablets

Abstract

บทคัดย่อ วัตถุประสงค์: เพื่อศึกษาพารามิเตอร์ของกระบวนการทำแกรนูลเปียกที่ทำให้เกิดแกรนูลไม่พึงประสงค์ในเครื่องบดแห้ง และหาค่าพารามิเตอร์ที่เหมาะสมในการผลิตระดับอุตสาหกรรม วิธีการศึกษา: การวิเคราะห์พารามิเตอร์ของกระบวนการอาศัยแผนภูมิก้างปลาเพื่อระบุสาเหตุการเกิดแกรนูลไม่พึงประสงค์ จากนั้นออกแบบการทดลองแบบแฟกทอเรียลเต็มรูปเพื่อหาระดับที่เหมาะสมของปัจจัยต่าง ๆ โดยศึกษาปัจจัยของกระบวนการทำแกรนูลเปียก 5 ตัวแปร ตัวแปรละ 2 ระดับ แบบ 2 ซ้ำ ได้แก่ เวลาในการลดขนาดก้อนวัตถุดิบเมตฟอร์มิน (15 และ 20 นาที) อัตราการไหลของลมทางเข้าของเครื่องทำแห้งแบบฟลูอิดเบด (1,700 และ 1,900 ลูกบาศก์เมตรต่อชั่วโมง) อุณหภูมิในการถ่ายแกรนูลจากเครื่องทำแห้งแบบฟลูอิดเบดไปยังเครื่องบดแห้ง (25 และ 30 องศาเซลเซียส) ความกว้างในการเปิดแฟลบขณะถ่ายแกรนูล (80% และ 90%) และความสูงของตำแหน่งใบพัดแร่งในเครื่องบดแห้ง (3 และ 7 มิลลิเมตร) จากนั้นหาระดับดีที่สุดของตัวแปรและยืนยันผลการทดสอบตัวแปรใหม่ ผลการศึกษา: การวิเคราะห์ข้อมูลแสดงปัจจัยหลักที่มีผลต่อการเกิดแกรนูลไม่พึงประสงค์ ได้แก่ เวลาที่ใช้ในการลดขนาดก้อนวัตถุดิบเมตฟอร์มิน ความกว้างในการเปิดแฟลบขณะถ่ายแกรนูล และความสูงของตำแหน่งใบพัดแร่งในเครื่องบดแห้ง เมื่อทำการทดสอบเพื่อยืนยันผลในกระบวนการทำแกรนูลเปียกของยาเมตฟอร์มิน จำนวน 50 รุ่นการผลิต พบว่าปริมาณแกรนูลไม่พึงประสงค์ลดลง มีปริมาณเฉลี่ยลดลงจาก 13 กิโลกรัมถึงปริมาณที่น้อยกว่า 1 กิโลกรัม สรุป: มีพารามิเตอร์กระบวนการทำแกรนูลเปียก 3 ตัวที่ไม่ระบุไว้ในเอกสารการขึ้นทะเบียนยา มีผลต่อปริมาณแกรนูลไม่พึงประสงค์ โดยมีระดับที่ดีที่สุดของตัวแปร คือเวลาในการลดขนาดก้อนวัตถุดิบเมตฟอร์มิน 20 นาที ความกว้างในการเปิดแฟลบขณะถ่ายแกรนูล 80% และความสูงของตำแหน่งใบพัดแร่งในเครื่องบดแห้ง 7 มิลลิเมตร และสามารถนำไปใช้ในกระบวนการทำแกรนูลเปียกของเมตฟอร์มินที่มีขนาดการผลิต 600 กิโลกรัมได้   คำสำคัญ: ยาเม็ดเมตฟอร์มิน; การออกแบบการทดลอง; กระบวนการทำแกรนูลเปียก; แกรนูลไม่พึงประสงค์ ­­­­Abstract Objectives: To study the wet granulation process parameters which caused rejected granules in dry mill and optimize such process parameters in large-scale industrial production. Methods: Process parameters were examined using fish bone diagram to identify root cause of rejected granules. Full factorial design was performed to find optimal factor levels. Specifically, 5 factors and 2 levels including delumping time (15 and 20 minutes), inlet air flow of fluid bed dryer (1700 and 1900 m3/h), transfer temperature between fluid bed dryer to dry mill (25 and 30 ºC), transfer flap opening between fluid bed dryer to dry mill (80% and 90%) and dry mill blade position (3 and 7 millimeters) were studied in duplicate. Response optimizer and validation of optimized parameters were analyzed. Results: It was found that delumping time, transfer flap opening between fluid bed dryer to dry mill and dry mill blade position were the main factors affecting rejected granules. Optimized parameters were applied and validated among 50 batches. The quantity of rejected granules was reduced from 13 kilograms to less than 1 kilogram on average. Conclusion: Three process parameters which were not stated in the drug registration dossier were found to have an impact on reject granules quantities. Delumping time at 20 minutes, transfer flap opening between fluid bed dryer 80% and dry mill blade position up to 7 millimeters were optimized and successfully applied in 600-kilogram batch size of metformin granulation. This work could be a good platform for other formulations and pharmaceutical process development. Keywords: metformin tablets; design of experiment; wet granulation process; rejected granules